Genetik

Ursache für die Entstehung eines Retinoblastoms sind zwei genetisch‎e Veränderungen (Mutationen) in den Vorläuferzellen der Netzhaut, den so genannten Retinoblasten. Solche Veränderungen können spontan in einzelnen Netzhautzellen auftreten. Sie können aber auch in den Keimzellen‎ (und somit auch in allen Körperzellen) vorhanden sein und sind dann vererbbar.

Bei der Mehrheit der Patienten – etwa 60 % – handelt es sich um eine nicht-erbliche Form des Retinoblastoms, das heißt, die Mutation‎en entstehen isoliert neu (sporadisch) und befinden sich ausschließlich in den Tumorzellen. Etwa 40 % der Retinoblastome sind hingegen erblich. In ungefähr einem Viertel dieser Fälle – also bei insgesamt 10 – 15 % aller Patienten – sind bereits weitere Erkrankungen in der Familie bekannt (man spricht dann auch von einem familiären Retinoblastom); bei allen anderen erblichen Retinoblastomen entsteht die Krankheit neu.

Unabhängig davon, ob es sich um ein erbliches oder ein nicht-erbliches Retinoblastom handelt, stets liegen die genetischen Veränderungen im so genannten Retinoblastomgen‎, das sich auf Chromosom‎ 13 befindet. Da jedes Chromosom doppelt vorhanden ist, gibt es auch zwei Retinoblastomgen-Allel‎e in jeder Zelle. Nur wenn beide Allele verändert sind, kann sich ein Tumor entwickeln.

(Quelle: www.kinderkrebsinfo.de/Retinoblastom_Kurzinfo)

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Bei Fragen rund um die Genetik, auch Fragen zur Familienplanung beim Retinoblastom gibt es in Deutschland einen Experten am Institut für Humangenetik an der Uniklinik Essen, Herrn Prof. Lohmann, Hufelandstrasse 55, 45122 Essen, Telefon: 0201-723 4562 oder 4560.

Die Genetik des Retinoblastoms

Ein Retinoblastom kann erblich sein

Schon vor mehr als 250 Jahren wurde erkannt, dass das Retinoblastom in einigen Familien gehäuft auftritt. Diese Form der Erkrankung wird familiäres Retinoblastom genannt. Durch die Verbesserung der Behandlungsmethoden im 19ten Jahrhundert wurde das familiäre Retinoblastom häufiger beobachtet und es konnte festgestellt werden, dass die Erkrankung autosomal dominant erblich ist. In den meisten Familien mit erblichem Retinoblastom haben fast alle Patienten ein beidseitiges Retinoblastom.

Genetische Einteilung

Etwa 10% aller Patienten mit Retinoblastom haben eine familiäre Erkran- kung, die immer erblich ist. 35% der Patienten haben eine beidseitige Erkrankung und keinen Angehörigen mit Retinoblastom (sporadische Erkrankung). Fast alle Kinder mit sporadisch beidseitigem Retinoblastom haben ebenfalls die erbliche Form. Bei etwa der Hälfte (55%) der an Retinoblastom erkrankten Kinder ist nur ein Auge betroffen und in der Familie ist keine Erkrankung bekannt (sporadisch einseitiges Retinob- lastom). Die meisten Kinder (85%) mit dieser Form des Retinoblastoms haben kein erbliches Retinoblastom.

Die Entstehung des Retinoblastoms wird durch zwei Mutationen ausgelöst

Voraussetzung für die Entstehung eines Retinoblastoms sind genetische Veränderungen (Mutationen) in einem bestimmten Gen, dem Retinoblastomgen (RB). Durch diese Mutationen wird das Gen defekt und kann seine Kontrollfunktion nicht mehr wahrnehmen. In einer normalen Zelle gibt es zwei Kopien (eine von der Mutter und ei- ne vom Vater ererbt) dieses Gens. Als Voraussetzung für die Tumorentstehung müssen beide Kopien verändert sein und daher sind zwei Mutationen zur Auslösung der Tumorentstehung erforderlich. Im Tumor liegen daher immer beide Kopien des RB-Gens in mutierter Form vor.

Der Unterschied zwischen der erblichen und der nicht-erblichen Form des Retinoblastoms liegt in der Herkunft der Mutationen: bei Kindern mit nicht-erblichem Retinoblastom treten beide Mutationen erst nach der Zeugung auf. Außerhalb des Tumors, z.B. im Blut, sind beide Kopien des RB-Gens nicht verändert. Bei Kindern mit der erblichen Form des Retinoblastoms ist eine Kopie des RB-Gens in allen Körperzellen verändert. Dieses mutierte RB-Gen ist entweder in der Keimbahn eines der Eltern neu aufgetreten als Folge einer neuen Keimbahnmutation, oder ist von einem Elternteil weiter- gegeben, das die Mutation ebenfalls trägt und dann meist auch an Retinoblastom erkrankt ist.

Das Risiko für Retinoblastom bei Nachkommen

Bei Kindern von Patienten mit erblichem Retinoblastom besteht ein Wie- derholungsrisiko von 50%. Patienten mit familiärem und mit sporadisch bilateralem Retinoblastom haben fast immer die erbliche Form der Erkrankung. Bei Nachkommen von Patienten mit sporadisch einseitigem Retinoblastom ist das Wiederholungsrisiko geringer (6%), da nur etwa 15% dieser Patienten ein erbliches Retinoblastom haben.

Ein erhöhtes Risiko besteht auch bei Geschwistern von Patienten

Nicht alle Träger einer Mutation im RB-Gen erkranken. Daher kann es sein, dass ein Geschwister eines Kindes, bei dem in der Familie zuvor nie ein Retinoblastom aufgetreten ist (sporadische Erkrankung), auch an Retinoblastom erkrankt. Beide Geschwister haben das gleiche mutierte RB-Gen von einem Elternteil geerbt. Das Vorkommen von nicht-erkrankten

Trägern einer Mutation (unvollständi-ge Penetranz) hat erhebliche Konsequenzen für die genetische Beratung. Auch weiter entfernte Angehörige (z.B. Cousins und Cousinen) können ein erhöhtes Risiko haben.

Genetische Analysen

Für die optimale Betreuung von Patienten mit Retinoblastom und ihren Angehörigen sind genetische Untersuchungen sehr hilfreich. Durch Mutationsanalysen können die für die Tumorentstehung bei einem Patienten ursächlichen RB-Mutationen genau bestimmt werden. Die Bestimmung der Mutationen ist technisch sehr an- spruchsvoll, da praktisch jeder Patient eine verschiedene Mutation in diesem recht großen Gen aufweist. Es sind daher oft zahlreiche Analyseschritte erforderlich, bis die ursächliche Mutation festgestellt ist. Wenn die Mutation bekannt ist, so erlaubt dies:

  • Die Unterscheidung zwischen der erblichen und nicht erblichen Form des Retinoblastoms bei Patienten mit sporadisch einseitigem Reti- noblastom.
  • Den Ausschluss eines erhöhten Risikos für Retinoblastom bei An- gehörigen.

Anwendung der genetischen Diagnostik

Eine typische Situation einer genetischen Diagnostik ist die Bestim- mung des Risikos bei Nachkommen von Patienten mit beidseitigem Re- tinoblastom. In einem ersten Schritt muss die RB-Gen-Mutation bestimmt werden, die für die Erkrankung des betroffenen Elternteils ursächlich ist (Mutationsanalyse an einer Blutprobe). Beim ersten Kind (Abb. unten) ist diese Mutation nicht vorhanden. Auf Vorsorgeuntersuchungen kann daher verzichtet werden. Die genetische Untersuchung des zweiten Kindes zeigt, dass dieses Kind die Mutation geerbt hat. Auf Vorsorgeuntersuchungen kann daher nicht verzichtet werden.

Zweittumoren sind für die Prognose der Patienten entscheidend

An den Folgen des Retinoblastoms versterben bei moderner Diagnose und Therapie nur sehr wenige Kinder. Große Bedeutung für die langfristige Prognose hat dagegen das Auftreten bösartiger Tumoren außerhalb des Au- ges im weiteren Leben von Patienten mit beidseitigem Retinoblastom. Zu diesen Tumoren zählen insbesondere Krebserkrankungen des Bindegewebes und der Knochen, der schwarze Hautkrebs sowie der Lungenkrebs. Wenn zur Behandlung des Retino- blastoms perkutane Strahlentherapie eingesetzt wurde, so ist das Risiko zusätzlich erhöht. Deshalb ist man bei der Behandlung des Retinoblastoms bestrebt, diese Form der Strahlentherapie zu vermeiden.

Quelle: Prof. Dr. med. Dietmar Lohmann, Leiter der Forschungsgruppe Ophthalmologische Onkologie und Genetik, Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55, 4512 Essen

Was ist ein Retinoblastom, wie entsteht es und was genau passiert dabei im Körper?

Einfache, gut verständliche Erklärungen von Ben Garside, unter anderem ist er Lektor bei der kostenlosen Online Plattform der Khan Universität (mehr zur Khan University HIER).

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