Forschungsprojekte – Mission der KAKS

Mission der KAKS

Die KAKS hat sich zum Ziel gesetzt, die Retinoblastomforschung zu fördern – warum? Bei dieser seltenen Erkrankung existiert kein gewerbliches Interesse und auch Wissenschaftler haben es leichter, Gelder für große Volkserkrankungen, wie Brustkrebs zu bekommen. Bedarf ist also genug.

In 2015 hat die KAKS diverse Retinoblastom Forschungsprojekte initiiert, finanziert, begleitet und abgeschlossen – jeweils auf der Suche nach neuen Therapien, Diagnosemethoden oder der Nachsorge. Im Wege dieser Forschungsprojekte wurden wichtige Stoffe identifiziert, Erkenntnisse für das biologische Verständnis des Retinoblastoms und einer früheren Diagnose gesammelt und die Spätfolgen der Tumorerkrankung ermittelt.

Besonders erfolgreich gestaltet sich der Einsatz der (beschränkten) KAKS Mittel auf zwei Ebenen: Projekte, die vielversprechend, aber noch zu klein für die großen Stiftungen sind oder Projekte die nicht lange Bewilligungsverfahren warten können, werden von der KAKS kurzfristig geprüft und zwischenfinanziert. So das Projekt Wachtumsinhibitoren, welches nach erfolgreicher Durchführung nun in einen großen DKS Antrag gemündet ist, als auch das Projekt Mechanismen der Tumorentstehung.

Die zweite Ebene: Das Konzept der Beteiligung der KAKS an großen Forschungsprojekten. Wir beteiligen uns gezielt an Forschungsprojekten, die dadurch eine höhere Bewilligungschance haben, auch wenn wir nur den kleineren Teil oder bestimmte Unterprojekte der Finanzierung übernehmen. Dies führt zu einer höheren Bewilligungsquote bei den großen Stiftungen. Auch hier wurden 2015 diverse Projekte von der KAKS mitfinanziert.

Projekt 1

Frühdiagnose für Zweittumore

– Max-Planck-Institut Potsdam und Universitätsklinikum Essen

Das Forschungsprojekt Retinoblastom Marker für die Früherkennung der
KinderAugenKrebsStiftung wird mit einer zweckgebundenen Spende über 224.000 Euro von BILD hilft e.V. „Ein Herz für Kinder“ unterstützt. Die Spendensumme wird für die Entwicklung eines einfachen Bluttests für eine frühere Diagnose verwendet.

Hintergrund: Zweittumore treten beim bilateralen Retinoblastom Jahre nach der Augenerkrankung gehäuft in ganz bestimmten Geweben des Körpers auf. Derzeit gibt es keine etablierte Vorsorge oder Früherkennung für solche Tumore. Eine Ganzkörper-MRT wurde in einigen Ländern durchgeführt, wird aber international derzeit als nicht zielführend angesehen.

Wenn die Etablierung von Blut-Markern für verschiedene Zweittumore oder Sekundärtumore in einem einfachen Test dauerhaft gelingt, ließe sich dies mit einer gezielten MRT-Untersuchung koppeln. Ein frühes Markersignal beim Bluttest könnte dann eine MRT Untersuchung auslösen, um den Tumor zu lokalisieren.

Als erster Marker wurde zusammen mit der Fa. Glycotope in Berlin ein Marker identifiziert, der bereits bei verschiedenen Zweittumoren nachgewiesen wurde. Um diesen Marker im Blut nachzuweisen, muss ein Testsystem etabliert werden, welches es erlaubt kleinste Marker Mengen im Wege einer Blutabnahme zu identifizieren. Zunächst wurde daher versucht, Anti-GD2-Antikörper aus dem Blut der Patienten mit synthetischem GD2 auf einem Glycochip einzufangen. Ein solches Glycochip würde den Nachweis ganz unterschiedlicher Marker/Tumore erlauben. Ein solches Glycochip wurde vom Max-Planck Institut in Potsdam hergestellt und mit GD2 als Fängermolekül versehen. Tests mit künstlichen GD2 Antikörpern auf dem Chip waren erfolgreich. Solche Antikörper sollte der Patient bilden, wenn ein neuer Tumor entsteht. Mit diesem System gelangen aber zunächst keine ausreichend reproduzierbaren Nachweise von GD2 Antikörpern im Patientenblut.

Daraufhin wurde ein Test entwickelt, der zirkulierende Tumorzellen nachweisen sollte, welche GD2 produzieren. Hierzu sollten die GD2 positiven Zellen im Blut und im Knochenmark mittels Färbung sichtbar gemacht werden (Antikörperfärbung am Durchflusszytometer (FACS)). Parallel dazu wurden die mRNA Expressionslevel des Proteins (der GD2 Synthase), welches für die Produktion des GD2 Proteins zuständig ist, durch Real-Time-PCRs analysiert. Der Nachweis auf der Zelloberfläche erwies sich zwar als zu schwach und das GD2-Synthase RNA Signal als zu variabel, allerdings zeigte sich die Expression der retinalen Marker Recoverin, RXRγ und CRX als vielversprechend. Daher wurde für RXRγ und CRX ein Ethikantrag für den klinischen Einsatz bei Patienten mit metastasierendem Retinoblastom gestellt und genehmigt und klinische Tests mit diesen Markern begonnen.

Die Suche nach GD2 Markern für die Zweittumordiagnose wird parallel in Kooperation mit einer Firma fortgesetzt, die auf das Auffinden kleinster Mengen von Blutmarkern spezialisiert ist und in der Vergangenheit mit solchen Markern sehr erfolgreich war.

Initiiert von KAKS, gefördert von Bild hilft e.V. – Ein Herz für Kinder und KAKS

Projekt 2

Diagnosewegerkennung

– Universitätsklinikum Essen

Diagnosewegerkennung

Diese Studie ist abgeschlossen. In dieser Studie ging es um die Analyse des
Diagnoseweges bei Kindern mit Retinoblastom zur Verbesserung der
Früherkennung. Die Ergebnisse zeigen, dass die häufigsten Erstsymptome die
Leukokorie und das Schielen sind. Die Erstsymptome werden zum allergrößten
Teil von den Eltern bemerkt. Kinderärzte ordnen diese Symptome aber häufig nicht einer Tumorerkrankung zu. Und dabei sehen Kinder in den ersten Monaten meist nur den Kinderarzt,
nicht jedoch einen Augenarzt. Hier haben wir zu Aufklärung der Kinderärzte
mit umfangreichen Projekten angesetzt, damit diese das Retinoblastom in Zukunft erkennen können.

Details der Studie: Es wurde eine Datenerhebung von 1049 Rb-Patienten
zwischen 1992-2011 in Essen durchgeführt. Als häufigste Symptome ergaben
sich Leukokorie und Strabismus (Schielen) und es sind die Eltern, die diese Symptome meist zuerst erkennen. Die Erhebung zeigt, dass sich der Zeitraum bis zur Diagnose in den letzten 20 Jahren nicht signifikant verändert hat. Unser Ziel ist es, auch dies zu ändern. Erste Indizien für eine
Verkürzung aufgrund unserer Arbeit haben wir bereits.

Status: Abgeschlossen

http://www.KinderAugenKrebsStiftung.de/2014/02/kaks-schliest-erstes-forschun
gsprojekt-ab/
http://www.KinderAugenKrebsStiftung.de/wpcontent/uploads/2014/02/WilmDGKJ201
3pdf

Initiiert und gefördert von KAKS

Ergebnisse der Studie sind HIER nachzulesen:
http://www.KinderAugenKrebsStiftung.de/wpcontent/uploads/2014/02/WilmDGKJ2013pdf.pdf)

Projekt 3

Mechanismen der Tumorentstehung

– Universitätsklinikum Essen – Dr. Steenpaß

Weshalb entsteht das Retinoblastom gerade im Auge und gerade bei Kleinkindern? Bisher ist nicht klar, warum der Tumor bei Kleinkindern nur im Auge entsteht und welche molekularen Mechanismen zur Tumorentstehung beitragen. Klar ist, dass die Allele des Retinoblastom-Gens beim erblichen Retinoblastom in allen Zellen defekt (mutiert) sind oder fehlen und dass der Krebs aus einer einzigen Ausgangszelle entsteht,. Wodurch wird aber die Entstehung in anderen Zellen verhindert? Auch diese Zellen haben kein funktionierendes RB- Protein (Tumorwächter) mehr, welches in gesunden Zellen ein unkontrolliertes Zellwachstum verhindert. Um diese und weitere fundamentale Fragen aufzuklären und mehr über die Ausgangszellen des Tumors im Auge herauszufinden, sollte ein Labor-Modell der Augenentwicklung mit Stammzellen entwickelt werden, in dem die Auswirkungen von Mutationen im Retinoblastom-Gen untersucht werden können. Bereits publizierte Ergebnisse anderer Gruppen zeigen, dass der Ursprung des Tumors in Zellen der neuralen Retina lokalisiert zu sein scheint und nicht im retinalen Pigmentepithelium. Nach der Genehmigung der Verwendung von Stammzellen nach §11 Stammzellengesetz wurde die Entwicklung von Stammzellen in Zellen der neuralen Retina „im Reagenzglas“ in Angriff genommen. Mittlerweile ist es gelungen Mutationen in das Retinoblastomgen der Stammzellen (durch das CRISPR/Cas System) einzubringen. Die Differenzierung der mutierten Stammzellen wird derzeit im Vergleich zu nicht mutierten Stammzellen untersucht, um den Ort und den Zeitpunkt der Tumorentstehung zu verstehen.

gefördert von der KAKS

Projekt 4

Rb-Inhibitoren gegen Tumorzellen

– Universitätsklinikum Essen – Dr. Temming

Die KAKS fördert bevorzugt Projekte, bei denen bereits für die Behandlung anderer Krankheiten bekannte Stoffe eingesetzt werden. Solche Stoffe sind für gewerbliche Forschung in der Regel uninteressant. Sie sind aber hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen längst getestet und sind meist kostengünstig am Markt erhältlich. Eines solches Projekt ist die von der KAKS finanzierte zur Suche nach potentiellen Inhibitoren, die zur Behandlung des Retinoblastoms eingesetzt werden können. Die Suche verlief erfolgreich denn die Inhibitoren gegen den Zellzyklusregulator Polo-Like-Kinase 1 (PLK1) sowie gegen MYCN regulierende Faktoren, wie die Aurora A Kinase und das BET Domänen Protein BRD4, erwiesen sich als äußerst effektiv. Der Einsatz der Inhibitoren führte zu einer Verringerung des Wachstums und zu einer Zunahme des Zelltodes (Apoptose) der Retinoblastomzellen in-vitro. Diese von der KAKS finanzierte Studie bildet nun die Basis für in-vivo Studien, die einen großen Beitrag zur der Entwicklung neuer Therapien für Retinoblastompatienten liefern dürften.

gefördert von der KAKS

Projekt 5

PDL1 Antikörper Unterstützung der Immunzellen gegen das Retinoblastom

– Universitätsklinikum Essen – PD Dr. rer. nat. Alexander Schramm

Das jüngste KAKS Projekt soll mit Hilfe eines neuen Hoffnungsträgers, dem Antikörper (PD1/PDL1) Krebszellen daran hindern, ein Selbstmord- oder Stoppsignal bei Abwehrzellen auszulösen. Die KAKS hat im Dezember ein entsprechendes Forschungsprojekt angeregt und bewilligt, bei dem nun in einer Dr. Arbeit untersucht werden soll, ob diese vielversprechende Technologie bei Retinoblastom Tumoren wirksam ist

Initiiert und gefördert von der KAKS

Projekt 6

Bekämpfung von Chemoresistenzen

– Universitätsklinikum Essen – PD Dr. rer. nat. Alexander Schramm

Chemoresistenz ist die Immunität des Tumors gegen Chemotherapeutika. Diese tritt beim Retinoblastom besonders schnell auf. In einer von der KAS mitfinanzierten DKS Studie wurde die Wirksamkeit klinisch genutzter Chemotherapeutika und Ursachen solcher Resistenzen der Rb-Tumorzellen gegen diese Stoffe untersucht. Dabei wurden kultivierte Retinoblastom-Zellen entwickelt, die besonders resistent gegenüber den zurzeit eingesetzten Therapeutika sind. Hierbei wurden Zelltransporter identifiziert, mit denen die Therapeutika wahrscheinlich wieder aus den Tumorzellen herausgepumpt werden. Daraus wurden erfolgversprechende Ansätze entwickelt, mit denen die Therapie-Resistenzen überwunden werden könnten. Zur Überprüfung der Ergebnisse im lebenden Organismus wird zudem ein Verfahren entwickelt, in dem die Tumorzellen aussagekräftig auf Hühnereiern gezüchtet und beobachtet werden können und das damit schnell und einfach ist und zudem Tierversuche vermeidet.

gefördert von der KAKS und der Deutschen Kinderkrebsstiftung

Projekt 7

Spätfolgenstudie Universitätsklinikum Essen

– Prof. Bornfeld, Prof. Lohmann

Die KAKS ist an der Förderung dieser DKS Studie beteiligt
Ziel ist die Optimierung der Langzeitbetreuung und Verbesserung der Langzeitprognose und Lebensqualität. Dazu wurden die langfristigen Therapiefolgen der verschiedenen Behandlungsformen bestimmt und in Bezug auf das Zweittumorrisiko auch die individuelle genetische Disposition mit einbezogen. Darüber hinaus wurden die erwachsenen Patienten und Eltern über präventive Maßnahmen informiert. In der ersten Phase wurden Kinder und Jugendliche und in der zweiten Phase erwachsene Patienten (Kollektiv von ca. 570 Probanden).

Status: Die Studien sind abgeschlossen und die Ergebnisse liegen vor. Die Ergebnisse der ersten Phasen wurde zwischenzeitlich publiziert (Temming et al. 2015, Pediatric Blood Cancer)

gefördert von der KAKS und der Deutschen Kinderkrebsstiftung

Projekt 8

Bedeutung von Selen-Methionin für die Induktion der DNA-Schadensreparatur

– Prof. Dr. H. Peter Rodemann, Dr. Sylvie Julien, Prof. Dr. Ulrich Schraermeyer – Universitätsklinikum Tübingen

Bei einer Nachbeobachtungszeit von 50 Jahren ist die Radiotherapie mit einem relativ hohen Risiko für durch die Strahlenbehandlung induzierte Sekundärtumoren verbunden (Draf et al. 2010). Diese haben i.d.R. ihren Ursprung in den während der Strahlentherapie induzierten nicht lethalen Mutationen und Entwicklung genetischer Instabilitäten in Normalgewebezellen, die nach einer entsprechenden Latenzzeit und zu einer Tumorentwicklung führen können. In dem Projekt wird überprüft, inwiefern durch die Verabreichung von Selen-Methionin (SeMet) vor der Strahlenbehandlung die Akkumulation residueller DNA-Schäden, die Ausgangspunkt für eine genetische Instabilität und nachfolgende Tumorentwicklung sein können, durch eine verbesserte DNA Schadensreparatur in Normalgewebezellen von Retinoblastom-Patienten reduziert bzw. unterbunden werden kann. Hierdurch können mechanistische Hinweise erhalten werden, die es ermöglichen, eine chemopräventive Strategie mittels Selen-Methionin zu entwickeln, durch die die Entstehung von Radiotherapie-induzierten Sekundärtumoren bei Retinoblastom- Patienten potenziell unterbunden kann. Somit besteht auf Basis des Projektes die Möglichkeit, auf der Beantwortung von Klinik-relevanten Grundlagenfragestellungen eine zeitnahe klinische Umsetzung zu erreichen.

gefördert von der KAKS und der Deutschen Kinderkrebsstiftung

Zwischenbericht April, 2015

Projekt 9

Prevention of radiotherapy induced secondary tumours in retinoblastoma animal models

– Dr. Sylvie Julien, Prof. Dr. Ulrich Schraermeyer, Prof. Dr. H. Peter Rodemann – Universitätsklinikum Tübingen

First stage: Development of a new Animal model
Second stage: Testing the radioprotective effect of p-Tyrosin in the animal model
Status: Phase I erfolgreich abgeschlossen

Initiiert von KAKS und gefördert von der Deutschen Kinderkrebsstiftung

 

 

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